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        【論腫道麻】Nature Reviews Immunology:成纖維細胞在感染、炎癥和癌癥中的免疫調節作用

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          在慢性感染、炎癥和癌癥中,組織微環境調節著局部免疫細胞的行為,組織中的成纖維細胞是調節免疫反應激活或抑制的關鍵細胞類型。成纖維細胞是異質性細胞,包含功能不同的亞型,其表型根據其起源組織和誘發疾病類型而有所不同。它們的免疫學特性也多種多樣,作用從在慢性炎癥中維持有效的炎癥環境,到在惡性腫瘤中促進免疫抑制,以及在組織內封裝感染源。2021年4月,英國牛津大學肯尼迪風濕病研究所的Christopher D. Buckley在Nat Rev Immunol雜志上發表綜述《Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer》,比較了成纖維細胞在不同組織和病理環境中調控局部免疫反應的機制,以及調節其炎癥和抑制性因子。這種跨疾病觀點強調了組織微環境中成纖維細胞-免疫細胞相互作用的重要性,以及利用這些發現為慢性感染、炎癥和癌癥患者提供潛在治療途徑。

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          成纖維細胞已成為關鍵的免疫前哨細胞,受到病理刺激后激活和調節免疫反應。與髓系細胞一樣,成纖維細胞可以檢測與損傷和病原體相關的分子模式,激活促炎信號通路以幫助招募白細胞并調節其活性。因此,這些細胞現在被公認為先天免疫系統的“非經典”分支。 盡管成纖維細胞在組織穩態和病理過程中發揮著不可或缺的作用,但我們對其功能的理解受到其內在的異質性和可靠的標記物缺乏的阻礙。雖然血小板源性生長因子受體-α (PDGFRα)、血小板源性生長因子受體-β(PDGFR-β)、podoplanin (PDPN)、THY1(也稱為CD90)和α-平滑肌肌動蛋白(αSMA)等標志物常用來區分成纖維細胞,但這些標志物中有許多既不由這些細胞統一表達,也不唯一表達。微創手術的進步,包括超聲介導的活檢,以及單細胞RNA測序(scRNA-seq)等技術的出現,已經改變了我們的分類能力,以及可以將潛在的功能屬性分配給人類疾病中不同的成纖維細胞亞群。來自人類細胞圖譜、ImmGen 和the Accelerating Medicines Partnership聯盟的國際合作顯著增強了對多種組織和生物系統細胞組成的理解。這種方法已經開始解開疾病的細胞學基礎,揭示了具有非重疊功能作用的各種成纖維細胞亞群。

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          圖1健康和疾病狀態組織間的成纖維細胞異質性

          成纖維細胞在腸道、滑膜和肺中維持內穩態和疾病的細胞異質性。a成纖維細胞的形狀取決于它們在腸隱窩軸中的位置,表達SOX6和骨膜素 (POSTN) 的亞群位于上皮附近以促進上皮再生。在炎癥的情況下,THY1+PDPN+FAP+ 成纖維細胞亞群出現在靠近粘膜屏障破壞的部位,通過釋放細胞因子和趨化因子來協調白細胞的募集。b健康關節和類風濕性關節炎 (RA) 中的滑膜。襯層成纖維細胞產生潤滑素以潤滑健康的關節。然而,在RA中,該人群獲得重塑表型,產生基質金屬蛋白酶(MMP)以分解軟骨并激活破骨細胞以侵蝕骨骼。在疾病狀態下,下襯層擴張,THY1+PDPN+FAP+成纖維細胞群出現在血管周圍。與腸道類似,該亞群產生促炎細胞因子。c健康的肺和纖維化肺中的成纖維細胞異質性。AXIN2+PDGFRα+成纖維細胞靠近肺泡壁龕,維持干細胞功能。一個獨特的AXIN2+PDGFRα–亞群更靠近氣道。該人群獲得致病性重塑表型,促進肺纖維化。

          成纖維細胞作為免疫調節器

          成功的炎癥反應依賴于免疫招募、激活和消除之間的平衡。事實上,這種平衡的擾動會導致異常的免疫反應,從而加劇疾病的病理進展。它們的免疫學特性從招募和激活免疫細胞到免疫抑制和清除炎癥浸潤。這反映了組織間的異質性,在決定局部免疫反應中起著重要作用。特定的表面分子和白細胞招募因子的表達使成纖維細胞能夠將其在特定的解剖部位傳遞給循環免疫細胞。

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          圖2成纖維細胞跨疾病調節促炎和重塑的共同機制

          在疾病中兩種病原性成纖維細胞群常見:免疫相互作用群和組織重塑群。這些亞群受到相似的信號通路調節。a源自免疫細胞浸潤的炎癥因子通過NF-κB激活成纖維細胞中的炎癥特征。b NF-κB誘導白血病抑制因子 (LIF) 的產生,從而激活Janus激酶 (JAK)信號轉導和轉錄激活因子 (STAT) 信號傳導,傳遞NF-κB信號傳導并誘導正反饋回路。c成纖維細胞產生的炎癥因子招募更多的免疫細胞,進一步加劇這一過程。d基質信號誘導炎癥和重塑成纖維細胞亞群的擴張,包括內皮上NOTCH3配體的JAG1和Delta樣蛋白4 (DLL4)的激活。E物理和可溶性信號刺激包括基質硬化以促進表型重塑。在癌癥中,這些表型是可以互換的,這取決于它們所暴露于的信號。

          對感染因子協調免疫應答

          在二級淋巴組織(SLOs)中通過識別病原體以及精細激活天然免疫和適應性免疫應答來加強免疫監視。對于外周組織,成纖維網狀細胞(FRC)在體內穩態中的特性 在炎癥 狀態 下得以保存 。 但是,病毒感染 后 會重新編程 FRC 的 特性 誘導天然免疫 和適應性免疫細胞的遷移和分化。這包括 FRC生成的趨化因子梯度,以將增殖的B細胞定位到T細胞-B細胞邊界,從而引起B細胞相互作用的網狀細胞網絡 延伸 ,從而形成生發中心 的 暗區。此外,病毒感染部位的淋巴結中的 FRC 大大 改變了與抗原呈遞, ECM重塑,趨化因子和細胞因子信號相關的基因的表達。 至關重要的是,在病原體清除后, FRC有助于恢復淋巴結 的 穩態。 這是 通過促進淋巴管生成 、 將血管內皮生長因子轉運到淋巴管 來介導實現的 ,有助于清除淋巴細胞。此外,在免疫 應答 期間,淋巴結膨脹以適應 T細胞群體的擴張。這是通過FRCs實現的,FRCs可以減少網狀 細胞 網絡中的收縮張力。 實現免疫應答后, F RC會收縮該網 格 并 回到 靜 態 ,從而使淋巴結收縮 復原 。 實際上,淋巴結 FRC的急性轉錄重編 程 是短暫的,因為去除病毒感染后的基因表達譜與 原始 幼稚 老鼠 中記錄 是 相似 的 。 炎癥誘導的轉錄重塑的程度,反映了 FRC-免疫細胞相互作用的動態性,該相互作用在時間上 是短暫的 ,并 反應了 特定免疫環境對不同病原體的適應 能力 。

          使免疫平衡向持續性炎癥轉變

          慢性炎癥的特征是持續保留白細胞,缺乏消退或修復。從外周組織中去除免疫細胞群,通過減少存活信號,上調凋亡信號和增加淋巴引流。免疫應答過程的破壞,以及不規則的趨化因子梯度,導致炎癥細胞的捕獲和積累。局部成纖維細胞通過改變其基質位置,反映給淋巴組織中的FRC來驅動疾病,從而導致白細胞的募集和保留。這始于髓系細胞的募集,Martin等人在最近的一項研究中強調了這一點,他們發現了克羅恩病中一群表達CCR2配體CCL2和CCL7的活化成纖維細胞。配體-受體分析證實了這些成纖維細胞與表達S100A8,S100A9和S100A4的單核細胞群體之間的相互作用。此外,成對的外周血單核細胞的scRNA-seq表明該群體是從外周血遷移到組織中?;罨膬绕ぜ毎戏堑湫突瘜W因子受體1的同時表達提示成纖維細胞和內皮細胞之間的相互作用,這使得炎性單核細胞的轉胞作用成為可能。盡管髓系細胞浸潤是炎癥性疾病的常見特征,但從天然免疫到適應性免疫的轉變界定了持續性炎癥的發展,與較差的預后和不良反應相關。成纖維細胞通過募集和維持外周組織中的淋巴細胞種群來幫助實現這種轉變。盡管在致病性因子感染后淋巴組織得以恢復穩態,但暴露于持續炎癥的成纖維細胞仍維持淋巴細胞滯留。這可能反映了炎性成纖維細胞無法恢復穩態。實際上,這些細胞對凋亡具有抵抗力,并在沒有疾病的情況下保留病理特征。例如,當培養的RA成纖維細胞而不是骨關節炎成纖維細胞植入到嚴重的聯合免疫缺陷小鼠的健康組織中時,會呈現出疾病的各個方面,例如局部軟骨浸潤。

          成纖維細胞促進癌癥的免疫耐受

          盡管對腫瘤中基質細胞在TLS(三級淋巴組織)形成中的作用知之甚少,但CAFs(腫瘤相關的成纖維細胞)密切參與惡性微環境中的免疫募集和調控。因此,它們的基質編碼可能決定抗腫瘤免疫反應的效力,影響疾病的結局。

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          圖3成纖維細胞功能在炎癥中的轉化

          a環境損傷激活單核吞噬細胞和粒細胞上的病原體和損傷相關分子模式,與急性炎癥反應保持一致。b隨后這些細胞釋放細胞因子,如腫瘤壞死因子 (TNF) 或制瘤素M (OSM),會在成纖維細胞中誘導由局部組織形成的促炎表型。c在慢性炎癥環境中,局部細胞因子會引發LTo樣基質細胞。這會誘導趨化因子的表達,例如CCL19、CCL21、CXCL12和CXCL13。d隨著時間的推移,LTo樣基質細胞會募集幼稚的CD4+T細胞、LAMP3+樹突狀細胞 (DC) 和濾泡狀B細胞,最終形成三級淋巴結構。

          疾病和部位的重要性

          組織特異性和病理性因子之間的關系是成纖維細胞表型和疾病的異質性許多爭論的來源。一方面,組織特異性轉錄程序塑造了局部功能的特點,這可能解釋了某些疾病的解剖位置的易感性;例如,病毒性(對于皮膚、腸道和大腦)、慢性炎癥性疾病(影響腸道、關節和皮膚)和轉移到某些組織(如骨髓、肺和淋巴結)。由于CAFs的多種可能來源,組織印跡功能特性在腫瘤微環境中尤其相關。來自不同組織的成纖維細胞即使暴露在一個新的局部環境中也保留了其功能程序。

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          圖4成纖維細胞介導的癌癥免疫調節

          在惡性腫瘤中,CAFs通過分泌CCL2, CCL5, CXCL1, CXCL12, IL-6, C3a和CHI3L1來吸引和維持腫瘤相關的巨噬細胞。同樣,淋巴細胞的存在決定了預后。與炎癥性疾病中的成纖維細胞相比,CAF排除淋巴細胞并模擬FRCs的抑制特性,促進腫瘤免疫逃避。盡管 CAFs 也采用 CXCL12-CXCR4 軸來抑制 T 細胞,而不是在組織中積聚淋巴細胞,PDAC外周組織中的CAFs 抑制T細胞浸潤。腫瘤相關成纖維細胞還通過產生可溶性信號(如前列腺素E2)和免疫檢查點配體程序性細胞死亡1配體 1(PDL1)和 PDL2來抑制 T 細胞活性。此外,雖然 CAF 能夠呈遞抗原,但這種相互作用可抑制CD8+T細胞。類似于淋巴結中的自我耐受機制,CAF 表面上的 FAS 配體(也稱為 TNFLSF6)和 PDL2在抗原依賴性相互作用中抑制T細胞。CAF 通過 CXCL12和粘附分子 OX40L 和連接粘附分子2以及極化髓細胞募集和抑制調節性T細胞,進一步促進耐受性,這包括通過分泌 CXCL12 和 CHI3L1和降低 DC呈遞抗原和激活T細胞反應的來誘導腫瘤相關巨噬細胞中的免疫抑制表型。與炎癥性疾病類似,維持這種獨特的免疫微環境可能是由腫瘤成纖維細胞的表觀遺傳印記驅動。事實上,CAF 顯示出離散的 DNA 甲基化模式,保持了它們的病理特性。因此,雖然成纖維細胞表觀遺傳重塑能夠在慢性炎癥性疾病中實現持續的炎癥反應,但在癌癥中它可能會促進持續的腫瘤免疫逃逸特權。

          成纖維細胞作為治療的靶標

          如果成纖維細胞生物學要從實驗過渡到臨床,就需要定義成纖維細胞異質性的標記物以及對周圍組織環境進行深入了解。由于FAP在多種癌癥的CAFs上高表達,人們已經通過免疫毒素、抗體、DNA疫苗和嵌合抗原受體T細胞來消耗FAP+CAFs。這些策略在抑制腫瘤生長方面是成功的,但由于FAP在正常組織中也表達,它們也可導致惡病質和貧血。此外,在沒有事先了解其功能特性的情況下,使用單標記方法來靶向CAFs的危險可以通過其PDAC損耗來說明。FAP+CAFs的消耗促進T細胞浸潤,并與免疫檢查點療法協同。然而,αSMA+CAFs的消除促進了未分化腫瘤的生長并降低生存率。另一種策略是針對特定成纖維細胞亞群的下游功能。例如,TGFβ抑制劑galunisertib的臨床試驗正在進行中,其目的是減少CAF基質的產生和增加抗腫瘤免疫。同樣,希望CXCR4抑制劑AMD3100能夠防止CXCL12介導的T細胞排斥,并使淋巴細胞浸潤到腫瘤中。

          另一種方法是針對誘發成纖維細胞病理表型的誘導程序。在癌癥中,FGFR抑制劑和維生素D受體的目的是廣泛抑制CAF激活。由于成纖維細胞由功能不同的群體組成,了解調節每個群體以實現特定靶向的程序是至關重要的。此外,這一策略提出利用誘導一種疾病來治療另一種疾病的可能性。例如,在RA中,抑制內皮細胞和FLSs之間的NOTCH3信號通路可以減少擴增并逆轉THY1+成纖維細胞的促炎表型。因此,靶向NOTCH3受體可能是治療其他慢性炎癥疾病的途徑。事實上,NOTCH3在腸道固有層的THY1+成纖維細胞上表達。其他的例子包括靶向NF-κB擴增環路和炎癥巨噬細胞的相互作用。

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          圖5利用成纖維細胞進行治療

          為了治療性地靶向疾病中的成纖維細胞,可以采用三種主要方法。a目前的治療主要集中在使用嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞、DNA 疫苗和抗 FAP 抗體靶向和去除成纖維細胞活化蛋白陽性 (FAP+) 成纖維細胞。b直接針對成纖維細胞效應功能,例如阻斷炎癥或免疫抑制因子的作用。c將成纖維細胞從促炎狀態轉變為免疫抑制狀態,或者反之亦然,可以誘導或破壞誘導程序。

          結論和展望

          成纖維細胞是一種復雜的、多層面的組織哨點細胞,在胚胎發育過程中通過表觀遺傳印跡,由周圍組織的需要而形成。在一系列不同組織損傷下,它們幫助啟動、控制和調節隨后的免疫反應。這包括與粒細胞和髓系細胞的相互作用,以及對淋巴細胞募集和保留的調節。特別是在感染的情況下,這將導致以TLSs形式建立免疫前哨。然而,在慢性炎癥疾病和癌癥等疾病中,不適當的成纖維細胞活化可通過誘導促炎和免疫抑制促進疾病發展。這些病理特性的知識可能被用來恢復疾病穩態。例如,利用致耐受性特征可能有助于解決自身免疫性疾病,而刺激炎癥反應可能促進抗腫瘤免疫。因此,闡明成纖維細胞在穩態和疾病中的組成和功能將挖掘其在組織恢復方面的治療潛力,同時最大限度地降低與直接靶向免疫細胞相關的副作用風險。

          成纖維細胞是構成機體骨架的元素之一,同時又具有免疫調節作用?,F已發現,成纖維細胞及其趨化因子與多種疾病有關,如肺纖維化、變態反應,肺炎、類風濕性關節炎等。近年來CAF與腫瘤浸潤性免疫細胞、免疫檢查點分子和TME中相關ECM改變之間的相互作用,以及CAF誘導免疫抑制的可能機制都是研究熱點。腫瘤相關的成纖維細胞幫助腫瘤細胞構建防御城墻,將免疫細胞阻擋在間質中,降低抗腫瘤藥物療效。CAFs是一個異質性群體,不同的CAFs亞群在腫瘤的免疫調控方面也有著不同的作用。這些發現為我們了解成纖維細胞在調控抗腫瘤研究中所起的作用提供了新的思路,以期發現影響腫瘤進展的新型分子靶點和通路。

          編譯:李于鑫,翁梅琳 審核:張軍,繆長虹

          參考文獻: Davidson S, Coles M, Thomas T, Kollias G, Ludewig B, Turley S, Brenner M, Buckley CD. Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol. 2021 Nov;21(11):704-717.

          doi: 10.1038/s41577-021-00540-z. Epub 2021 Apr 28. PMID: 33911232.

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