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        《自然·癌癥》:“催眠”癌細胞!科學家發現讓癌細胞休眠,阻止乳腺癌肺轉移的關鍵因子!

          乳腺癌已經成為全球第一大癌癥,復發轉移是乳腺癌患者死亡的主要原因,其中,75%的轉移發生在肺部[1]。

          盡管隨著早期篩查的普及、診斷技術的精準以及治療方案的優化,乳腺癌的“三早”使得遠處轉移的發生率有所下降,但仍然有不少患者在診斷和治療后出現遠處轉移。

          究其原因,休眠的乳腺癌細胞難逃其咎。癌細胞休眠后,免疫系統難以識別和發起攻擊,化療藥物也難以發揮作用,因此休眠癌細胞是乳腺癌轉移的一大風險因素[2]。然而,對于乳腺癌細胞如何在轉移的同時保持休眠,我們的認識仍然有限。

          上皮間質轉化(EMT)是癌細胞轉移的重要步驟。在此過程中,從原發部位擴散轉移,到種植至新的器官生長,癌細胞經歷了上皮表型和間質表型的轉化。

          近日,美國愛因斯坦醫學院的Julio A Aguirre-Ghiso,聯合紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)的Ana Rita Nobre,鑒定出一個新的調控乳腺癌細胞擴散和休眠的關鍵基因——轉錄因子ZFP281。相關論文發表于頂級醫學期刊《自然·癌癥》上[3]。

          他們發現,ZFP281不僅控制乳腺癌細胞的早期擴散,而且通過促進間質表型轉化、抑制上皮表型和增殖程序的激活,將轉移性乳腺癌細胞鎖定在休眠狀態,從而防止乳腺癌在肺部的轉移性生長。

          

          論文首頁截圖

          從癌癥發生到轉移至肺,乳腺癌細胞經過了早期病變(EL)—原發腫瘤(PT)和肺轉移早期癌(eL)—肺轉移晚期癌(LL)的過程。在這個過程中,乳腺癌細胞的EMT相關表型也發生相應改變,研究人員對此進行了檢測。

          轉錄組測序發現,與原發腫瘤相比,早期病變階段的乳腺癌細胞的細胞間緊密連接基因表達下調,而EMT和干細胞特征相關的基因上調,提示間質樣和干細胞樣表型的程序在早期病變乳腺癌細胞中被激活。

          和轉移前的原位癌相比,乳腺癌細胞在轉移至肺部后,EMT相關的基因表達譜也發生改變,上調的基因與早期病變乳腺癌細胞的類似,顯示出間質和干性的特征。

          表型的改變和基因表達一致。流式和免疫熒光發現,乳腺癌細胞EMT表型在早期病變—原發腫瘤和肺轉移早期癌—肺轉移晚期癌過程中也呈現同樣的規律變化。

          在早期病變階段,乳腺癌細胞表現出上皮細胞和間質細胞的混合表型;在原發腫瘤階段,乳腺癌細胞顯示強烈的上皮細胞表型;在肺轉移早期癌階段,間質和侵襲表型增加;而在肺轉移晚期癌階段,則是上皮和非侵襲性表型增加。

          這些結果表明,乳腺癌細胞的間質表型程序從病變早期持續激活至轉移早期。

          

          乳腺癌細胞在早期病變—原發腫瘤和肺轉移早期癌—肺轉移晚期癌過程中EMT相關基因的表達熱圖

          轉移至肺部后,乳腺癌細胞的間質表型和上皮表型有何不同之處呢?

          研究人員進行了細胞亞群分析,證實了肺轉移早期乳腺癌細胞富含間質型和混合型特征,而肺轉移晚期乳腺癌細胞具有上皮型特征。差異基因表達分析顯示,肺轉移早期乳腺癌細胞激活了間質和休眠表型的基因程序,而在轉變為上皮表型后,肺轉移晚期乳腺癌細胞的增殖相關基因被激活。

          因此,乳腺癌細胞的間質表型反映了轉移后的休眠狀態,上皮表型反映了增殖狀態。

          由于間質表型從原位癌早期持續至肺轉移早期,研究人員推測,間質表型的驅動基因可能在早期病變階段就已經被激活。對早期病變乳腺癌細胞進行轉錄因子分析后,研究人員發現,ZFP281是連接差異基因最多的節點基因。

          ZFP281是胚胎干細胞多能性的關鍵調節因子,此前被報道能促進結直腸癌細胞發生EMT轉變[4]。于是,研究人員把目光聚焦在了轉錄因子ZFP281上。

          基因表達檢測發現,從早期病變進展到原發腫瘤階段,ZFP281及其靶基因在乳腺癌細胞中的表達下調,與此同時,間質表型基因如CDH11和Eng的表達也相應下降,而上皮表型基因如CDH1和EpCAM則上調。這提示ZFP281可能具有促進乳腺癌細胞間質表型轉化,抑制上皮表型的功能。

          轉移至肺部后,在增殖活躍的乳腺癌細胞中,ZFP281的表達下降,而且與腫瘤增殖標志物Ki67的表達相互排斥,這表明ZFP281有抗增殖的功能。

          隨后,研究人員對ZFP281的功能進行了驗證。通路分析顯示,EMT、細胞周期和Wnt信號是ZFP281相關最豐富的通路。下調乳腺癌細胞的ZFP281后,EMT相關基因也相應下調,證實在乳腺癌細胞中ZFP281驅動了EMT。

          這些結果顯示,ZFP281是一個與乳腺癌轉移相關的轉錄因子,協調EMT轉變和增殖抑制程序。

          

          EMT、細胞周期和Wnt是ZFP281相關最豐富的通路

          接著,研究人員進行了體內外實驗,對ZFP281的功能進行了驗證。

          過表達ZFP281,乳腺癌細胞轉變為間質表型,增殖減慢,TWIST1等間質表型基因表達上調,Ecad等上皮表型基因下調,荷瘤小鼠瘤體變小,肺轉移瘤數量減少。

          敲除ZFP281后,乳腺癌細胞從間質表型轉變為上皮表型,增殖加快,間質表型基因下調,上皮表型基因上調,乳腺癌小鼠肺轉移瘤的數量和質量增加。

          這些結果進一步證明,ZFP281誘導和維持乳腺癌細胞的間質轉變和休眠表型。

          

          ZFP281過表達誘導乳腺癌小鼠瘤體變小,肺轉移瘤數量減少

          最后,研究人員對ZFP281的調節機制進行了探究。

          在ZFP281相關的信號通路中,只有FGF2能誘導ZFP281的表達,促進乳腺癌細胞轉變為間質表型,提示FGF2是ZFP281的一個上游調節因子。

          TWIST1是休眠期乳腺癌細胞上調的間質標志物[5],也是ZFP281下游的一個基因。研究人員敲除TWIST1后,乳腺癌細胞間質表型減弱,但同時卻發現ZFP281下調,這提示TWIST1也能調節ZFP281表達,也是ZFP281的一個上游調節因子。

          既往研究發現,CDH11在晚期乳腺癌中表達上調并與間質表型相關[6]。染色質免疫共沉淀證實CDH11是ZFP281的靶基因,而且在乳腺癌細胞中,CDH11的表達趨勢與ZFP281相似。過表達CDH11能減慢乳腺癌原位和肺轉移腫瘤的生長。這表明ZFP281通過CDH11發揮調節乳腺癌細胞休眠的作用。

          因此,ZFP281通過FGF2—TWIST1/ZFP281/CDH11信號軸,促進間質表型轉變,抑制增殖,促進乳腺癌細胞休眠。

          

          本研究的思路和結果

          總的來說,研究人員首先發現在乳腺癌進展和轉移的過程中,癌細胞的EMT表型隨休眠和增殖狀態的改變而發生轉變;接著,篩選和鑒定出轉錄因子ZFP281是乳腺癌細胞擴散和休眠的關鍵調控基因;最后,機制探究發現ZFP281被FGF2和TWIST1誘導后激活間質表型,抑制乳腺癌細胞增殖,ZFP281再通過CDH11將轉移早期的乳腺癌細胞維持在休眠狀態,抑制乳腺癌在肺部的轉移性生長。

          這項研究挖掘了癌細胞的一個新的轉移性休眠機制,有望為監測癌癥轉移提供一個新的生物標志物,為消除乳腺癌的肺轉移提供一個富有潛力的防治靶點。

          參考文獻:

          [1] Klein CA. Cancer progression and the invisible phase of metastatic colonization. Nat Rev Cancer. 2020;20(11):681-694. doi:10.1038/s41568-020-00300-6

          [2] Hong SP, Chan TE, Lombardo Y, et al. Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy. Nat Commun. 2019;10(1):3840. Published 2019 Sep 2. doi:10.1038/s41467-019-11721-9

          [3] Nobre AR, Dalla E, Yang J, et al. ZFP281 drives a mesenchymal-like dormancy program in early disseminated breast cancer cells that prevents metastatic outgrowth in the lung [published online ahead of print, 2022 Sep 1]. Nat Cancer. 2022;10.1038/s43018-022-00424-8. doi:10.1038/s43018-022-00424-8

          [4] Hahn S, Jackstadt R, Siemens H, Hünten S, Hermeking H. SNAIL and miR-34a feed-forward regulation of ZNF281/ZBP99 promotes epithelial-mesenchymal transition. EMBO J. 2013;32(23):3079-3095. doi:10.1038/emboj.2013.236

          [5] Zeisberg M, Neilson EG. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions. J Clin Invest. 2009;119(6):1429-1437. doi:10.1172/JCI36183

          [6] Schneider DJ, Wu M, Le TT, et al. Cadherin-11 contributes to pulmonary fibrosis: potential role in TGF-β production and epithelial to mesenchymal transition. FASEB J. 2012;26(2):503-512. doi:10.1096/fj.11-186098

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