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        Cell:利用人類大腦類器官成功再現人類大腦發育中的關鍵事件

          類器官(organoid)是在培養皿中精心培養的細胞集合,旨在比傳統的細胞培養物更好地模擬器官結構和組成,使得人們對大腦等器官的生長和發育有了獨特的看法。為了使它們在實驗中發揮作用,科學家們需要確定這些模型如何忠實地再現體內細胞的行為。

          如今,在一項新的研究中,來自美國布羅德研究所的研究人員發現人類大腦類器官重現了正在發育的負責運動、感知和思考的人類大腦皮層中的許多重要細胞和分子事件。相關研究結果發表在2022年9月29日的Cell期刊上,論文標題為“Proper acquisition of cell class identity in organoids allows definition of fate specification programs of the human cerebral cortex”。

          

          這些作者利用干細胞培育出了大腦類器官,并在六個月的時間里仔細研究了它們的生長情況,為此他們使用了在單細胞水平上隨著時間的推移繪制細胞位置、基因表達和染色質可及性---決定了基因活性如何受到調節---的工具。他們隨后構建了一個“圖譜”,描述了從大腦類器官中提取的60多萬個在發育和成熟過程中被采樣的細胞。他們發現,第一個月后,在他們制作的每個大腦類器官中,相同類型的細胞以相同的順序發育,并表達了與發育中的人類胚胎相同的基因。

          論文通訊作者、布羅德研究所斯坦利精神病研究中心副成員的Paola Arlotta說,“這對我們來說證實這一點是非常重要的。這告訴我們,我們可以用這些人類大腦類器官來研究我們之前無法研究的人腦發育過程?!?/p>

          這些作者還能夠確定人類特有的基因表達模式和其他關鍵發育因子。他們建議,由于這些大腦類器官是相當準確的早期大腦發育模型,并且可以在實驗室中利用一小部分干細胞相對大量地培育出,這些模型可能能夠有助于加快對大腦健康和神經發育障礙的研究。

          Arlotta說,“該領域已經花費了---并將繼續花費---如此多的時間來開發更好、更可靠、更容易生長的人類大腦類器官模型。如今我們發現我們已達到了一個足夠好的程度,可以研究人類大腦皮層的一些生物過程。這將推動該領域更深入地了解我們的大腦是如何形成的,以及是什么讓它變得特別?!?/p>

          評估模型

          類器官對于研究人類發育特別有用,因為在人類中不能使用用于研究其他動物的標準方法。不過一些科學家以前曾質疑,用于培育大腦類器官的培養皿是否能作為人類大腦復雜環境的現實替身。的確,類器官和其他在實驗室里培養的細胞一樣,很容易遭受應激,因此并不是研究生理過程的良好模型。

          然而,Arlotta實驗室和其他研究小組近年來已證明了大腦類器官如何能夠再現人類大腦發育的許多特征。在他們的這項新的研究中,Arlotta團隊使用單細胞RNA測序來分析單個細胞的基因表達,并發現相同的基因在這些大腦類器官和先前研究的胎兒組織中都很活躍。在這些大腦類器官的許多細胞中,只有兩種細胞顯示出與代謝應激有關的基因活性增加,可能反映了這些大腦類器官中心的缺氧情況。然而,這種影響并沒有改變這些大腦類器官中的細胞類型,這表明這些模型的代謝狀態并沒有明顯改變它們。

          論文共同第一作者、Arlotta實驗室計算科學家Amanda Kedaigle說,“這是向前邁出的重要一步。不正常的細胞代謝是在研究中使用類器官的一個重大的障礙?!?/p>

          人類特有的

          這些作者利用這些基因表達數據建立了這些人類大腦類器官中細胞分化的“生命之樹”,顯示了干細胞如何成為神經膠質細胞或神經元,然后再分化為這些細胞的亞型。通過將這種細胞分化樹與小鼠的細胞分化樹進行比較,他們發現了人類特有的基因表達模式和轉錄因子--基因活性的調節因子。他們確定了可能有助于確定人類的細胞譜系如何建立的基因,并計劃接下來研究這些基因的功能。

          

          圖片來自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.010。

          這些作者還分析了通常只發生在子宮內的早期發育階段。他們觀察到一種叫做胼胝體投射神經元(callosal projection neuron)的細胞,在成年人中比小鼠有更多的亞型,即使在這些早期階段也已經變得多樣化。這些細胞在人類中比其他物種更豐富,并且在人類進化過程中對大腦皮層的擴張做出了貢獻??茖W家們長期以來一直想知道這些特殊細胞是如何以及何時在人類大腦中產生和分化的。

          論文共同第一作者、Arlotta實驗室博士后研究員Ana Lopez Uzquiano說,“如今我們有了這些經過驗證的可以形成胼胝體投射神經元的人類大腦類器官,我們可以深入研究關于它們起源的所有問題,這些問題我們一直都有,但從來沒有回答過?!?/p>

          與此同時,這些作者已開始將他們的分析擴展到研究已經在實驗室中生長了幾年的類器官,以便了解后期發育。他們還在研究新的大腦類器官模型。最終,Arlotta團隊希望利用患者的干細胞來構建可靠的、個性化的類器官模型,這樣科學家們可以在其中測試潛在的藥物,并預測患者的反應。

          Arlotta說,“我們和其他許多人一樣,正在不斷改進這些類器官。我總是開玩笑說,當我們完成一篇論文時,我們已經有了另一種具有更好功能的模型。這正是科學中應該發生的事情。你不斷地向前邁進?!?/p>

          參考資料:

          1. Ana Uzquiano et al. Proper acquisition of cell class identity in organoids allows definition of fate specification programs of the human cerebral cortex. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.010.

          2. Brain organoids replicate key events in human brain development

          https://medicalxpress.com/news/2022-09-brain-organoids-replicate-key-events.html

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